Badacze znaleźli możliwy cel terapii przewlekłych nowotworów krwi. Kluczowa może być galektyna-1
Naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis wskazali mechanizm, który może w przyszłości pomóc w leczeniu przewlekłych nowotworów krwi. Badanie opublikowane w czasopiśmie „Blood” sugeruje, że ważną rolę w podtrzymywaniu choroby odgrywa galektyna-1 – białko nasilające stan zapalny w określonych komórkach odpornościowych.
Odkrycie dotyczy nowotworów mieloproliferacyjnych, określanych skrótem MPN. Są to choroby, w których szpik kostny produkuje zbyt wiele krwinek. Zablokowanie galektyny-1 lub uruchamianych przez nią szlaków zapalnych może stać się podstawą nowego rodzaju terapii. Na obecnym etapie jest to jednak obiecujący cel badawczy, a nie gotowy lek.
Gdy szpik produkuje zbyt wiele komórek
Do klasycznych nowotworów mieloproliferacyjnych należą nadkrwistość prawdziwa, nadpłytkowość samoistna i pierwotna mielofibroza. Poszczególne choroby różnią się przebiegiem, ale łączy je niekontrolowane wytwarzanie jednego lub kilku rodzajów komórek krwi.
Nadmiar czerwonych krwinek albo płytek może zwiększać ryzyko powstawania zakrzepów, zawału, udaru lub zatorowości. U części chorych pojawiają się również przewlekłe zmęczenie, nocne poty, świąd skóry, spadek masy ciała i powiększenie śledziony. Mielofibroza prowadzi z kolei do narastającego włóknienia szpiku, co utrudnia prawidłową produkcję krwi.
Nowotwory te najczęściej rozwijają się powoli, czasami przez wiele lat. U części pacjentów mogą jednak przekształcić się w ostrą białaczkę szpikową – znacznie bardziej agresywną chorobę.
Dostępne leczenie może ograniczać liczbę nadmiernie produkowanych komórek, zmniejszać ryzyko zakrzepów i łagodzić dokuczliwe objawy. Stosuje się między innymi upusty krwi, leki cytoredukcyjne, interferony oraz terapie celowane, takie jak inhibitory JAK. W wybranych przypadkach mielofibrozy możliwe jest również przeszczepienie komórek krwiotwórczych, lecz jest to wymagająca procedura przeznaczona tylko dla części pacjentów.
Dlatego naukowcy poszukują metod, które nie tylko będą kontrolować objawy, ale wpłyną na mechanizmy podtrzymujące chorobę.
Galektyna-1 podsyca stan zapalny
Od pewnego czasu wiadomo, że przewlekły stan zapalny nie jest jedynie następstwem nowotworów mieloproliferacyjnych. Może również tworzyć środowisko sprzyjające rozwojowi nieprawidłowych komórek, włóknieniu szpiku oraz postępowi choroby.
Zespół kierowany przez prof. Stephena Oha skoncentrował się na monocytach – komórkach odpornościowych uczestniczących w reakcjach zapalnych. Wykorzystując sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek, badacze zauważyli, że w monocytach pochodzących od pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi występuje podwyższona aktywność genów związanych z galektynami.
Szczególną uwagę zwróciła galektyna-1, oznaczana jako Gal-1. Jest to białko uczestniczące w komunikacji między komórkami, regulowaniu odporności i procesach włóknienia. Naukowcy stwierdzili podwyższoną ekspresję galektyny-1 zarówno w próbkach pobranych od pacjentów, jak i w mysich modelach choroby.
Kiedy do monocytów pacjentów dodano galektynę-1, komórki zaczęły wytwarzać większe ilości substancji prozapalnych. Podobnego efektu nie zaobserwowano w pozostałych badanych rodzajach komórek, co wskazuje, że właśnie monocyty mogą być jednym z głównych ogniw badanego mechanizmu.
Badacze ustalili następnie, że galektyna-1 współpracuje z receptorem TLR4 i uruchamia szlak sygnałowy NF-κB. Można go porównać do wewnętrznego systemu alarmowego komórki: gdy pozostaje nadmiernie aktywny, podtrzymuje produkcję cząsteczek zapalnych.
Zakłócenie sygnałów przekazywanych przez TLR4 i NF-κB odwróciło wiele zmian zapalnych w monocytach pacjentów. To właśnie ten wynik wskazuje, że galektyna-1 i powiązane z nią elementy szlaku mogą stać się celami przyszłych leków.
Łagodniejszy przebieg choroby w modelu zwierzęcym
Wyniki uzyskane w laboratorium potwierdzono następnie w modelu mysim nowotworu mieloproliferacyjnego. Zwierzęta pozbawione aktywnego genu odpowiedzialnego za produkcję galektyny-1 miały łagodniejszy przebieg choroby.
Zaobserwowano u nich niższą liczbę białych krwinek oraz mniejsze powiększenie śledziony. Są to ważne objawy nowotworów mieloproliferacyjnych, dlatego rezultat wzmacnia hipotezę, że galektyna-1 nie jest jedynie markerem choroby, lecz aktywnie uczestniczy w jej rozwoju.
Odkrycie otwiera kilka możliwości. Potencjalna terapia mogłaby bezpośrednio blokować galektynę-1, zakłócać jej połączenie z receptorem TLR4 albo hamować dalsze przekazywanie sygnału przez szlak NF-κB. Naukowcy muszą teraz ustalić, które rozwiązanie będzie najskuteczniejsze i jednocześnie najbezpieczniejsze.
Galektyna-1 pełni także prawidłowe funkcje w organizmie, dlatego jej zahamowanie będzie wymagało dużej precyzji. Konieczne są dalsze badania przedkliniczne, a później – jeśli wyniki pozostaną korzystne – badania z udziałem pacjentów.
Nie ma więc jeszcze podstaw do zmieniania obecnych metod leczenia. Wyniki dostarczają jednak czegoś bardzo cennego: dokładniejszej mapy procesu, który może napędzać przewlekłe nowotwory krwi. Im lepiej naukowcy rozumieją mechanizm choroby, tym większa jest szansa na opracowanie terapii oddziałującej na jej przyczynę, a nie tylko na skutki.
Źródła:
